La fundación de Ixtepec se ubica en el siglo XVI. Sin embargo, parece ser que fue un asentamiento Zapoteca anterior a la conquista, por lo que la fecha real de su fundación es desconocida; La que se señala como tal más bien se refiere a cuando les fue otorgada a los naturales de ixtepec su propia tierra, concedida como una Merced Real por parte de la Real Audiencia.
Actualmente aún es posible encontrar antiguas figurillas de barro, sobre todo en las partes viejas de la ciudad y cerca del río de Los Perros que la atraviesa.
Se le conocía con el nombre de Iztepeque, que sustituyeron los sacerdotes dominicos por el de San Jerónimo Yxtepeque, que posteriormente derivó en San Jerónimo Ixtepec, hasta 1935, año en que se le reconoció oficialmente con el nombre de Ciudad Ixtepec, al otorgársele la categoría de ciudad por parte del gobierno estatal en turno.
Entre 1603 a 1604, Ixtepec fúe sede de la congregación forzosa a la que fueron reubicados los zapotecos de Juchitán, Ixtaltepec y del propio Ixtepec, sobrevivientes del colapso demográfico posterior a la Conquista, Pues según entonces los españoles consideraron que la reunión de los sobrevivientes de varios pueblos en uno facilitaría la evangelización, cuando en realidad de lo que se trataba era de facilitar la extracción de tributo y la reubicación de la mano de obra donde hiciera falta, además del despojo de las tierras de los indígenas.
Los habitantes de Ixtepec, Ixtaltepec, Juchitán y otras poblaciones Istmeñas, compartieron una historia similar a la de otras comunidades indígenas de la región. Y aunque Ixtepec nunca ocupó un papel de vanguardia política regional como Juchitán, sufrio la misma situación de explotación expoliación y despojo, resistiendo como las demás cuanto fue necesario. Y como muchas otras tuvo que recurrir a la defensa legal de sus tierras comunales para protegerlas.
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